Cell：新研究揭示酸度如何改变免疫反应

这一切始于葡萄酒。或者更准确地说，始于一场关于葡萄酒的对话。"我和同事们当时在讨论为什么有些人认为喝葡萄酒可能具有抗炎效果，"波士顿儿童医院消化内科、肝病和营养科的Xu Zhou博士回忆道。"这并没有科学依据，但我们知道葡萄酒是酸性的。"

大约在同一时间，Zhou和他的团队正在探索免疫学中一个更广泛的盲点：组织微环境在塑造免疫功能中的作用。虽然大多数研究都集中在细胞因子等细胞信使上，但Zhou对组织的物理和化学构成如何影响免疫细胞感到好奇，尤其是在疾病状态下。

受葡萄酒对话的启发，并对这些被忽视的微环境成分产生兴趣，Zhou的团队开展了一项研究，以调查酸度如何影响免疫细胞。他们的研究结果发表在《细胞》杂志上，表明pH值下降可通过破坏一种名为BRD4的蛋白质来抑制免疫反应——BRD4是免疫细胞中基因活动的重要调节因子。这一微小的化学变化可能对治疗炎症相关疾病产生重大影响。

酸度、炎症与免疫反应

炎症对于抵抗感染和损伤至关重要，但过度的炎症会导致组织损伤。在败血症等严重疾病中，炎症会降低血液pH值，这种状态称为酸中毒。"血液pH值在我们体内通常非常稳定，范围在7.3到7.4之间。你很少看到任何人的pH值范围超出这个严格调控范围的0.1个单位，"Zhou说。"对于败血症患者来说，pH值在7.2左右是一个非常、非常差的生存预后指标。"

如果酸度在严重炎症中持续出现，Zhou想知道：它是否不仅仅是疾病的信号？它是否在影响免疫细胞的行为方式？

从葡萄酒到酵母：缺失的一环

Zhou和他的团队通过将小鼠和人类免疫细胞暴露于弱酸性条件（将细胞外pH值从7.4降至6.5）并追踪基因活动的变化来测试这一点。他们发现，这种微小的变化抑制了关键的免疫转录程序。

利用基因工具、成像技术和染色质免疫沉淀测序，研究团队将这种免疫抑制效应追溯至BRD4——这是一种有助于启动炎症基因的蛋白质。在酸性条件下，BRD4失去了在细胞核内形成液滴状簇（称为凝聚体）的能力，而这种结构对其激活基因的功能至关重要。

这一机制多年来一直是个谜，直到Zhou偶然读到一篇关于芽殖酵母pH感应的论文。该论文描述了一种pH敏感蛋白，它通过两个组氨酸残基和一个无序蛋白环来调节基因表达——这些特征使其能够感知酸度并调整哪些基因开启或关闭。这被证明是缺失的一环：酸度破坏了BRD4的凝聚体，从而重塑了免疫细胞中的基因表达。

"你可以想象这有多令人惊讶：研究免疫细胞的人借鉴了来自酵母的东西，"Zhou反思道。"但它确实奏效了。"

在小鼠和人类细胞中，酸度都破坏了BRD4结合染色质和激活基因的能力，从而有效地削弱了免疫反应。这或许可以解释为什么免疫细胞在肿瘤或慢性炎症部位等酸性环境中常常难以发挥作用。

通过揭示BRD4如何响应pH值，Zhou团队揭示了免疫抑制背后的一种新分子机制，该机制可作为疾病治疗的靶点。这项研究指出pH值是一个可以调节免疫活动水平的杠杆，根据需要调高或调低。

为未来疗法奠定基础

这些发现为免疫疗法指出了新的可能性。"我们可以考虑利用我们的一些发现来设计CAR-T或细胞疗法，使免疫细胞能够抵抗这些酸性微环境，"Zhou解释道。

但其意义远不止于癌症："我们希望恢复免疫系统中这些丧失的功能，"Zhou说，"要么限制它们需要反应的强度，要么将被抑制的免疫反应提升回来。"

Zhou实验室现在正在探索稳定BRD4或调节细胞内pH值的策略。"我们有可能建立新的模型来观察组织内部的pH值，并设计能够逆转大部分这种免疫抑制活动的小型机器，"他说。"这使我们有能力理解在疾病期间细胞内的pH值是如何被破坏的，以及我们如何控制那个细胞内环境来编程免疫反应。"

尽管仍处于早期阶段，但这一发现指向了一类新的免疫疗法，它不仅靶向免疫细胞，还靶向它们运作的环境。未来的治疗可能包括保护像BRD4这样的pH敏感蛋白的药物，或能够在酸性压力下发挥功能的工程化免疫细胞。这种转变可能为癌症、自身免疫性疾病或慢性炎症患者开辟新的治疗选择。

正如Zhou所说："仅仅利用跨不同科学领域的知识，就确实能帮助我们做出前所未有的新发现。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhongyang Wu et al, Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.033.